2317SHOX異常症

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4と同様，X染色体の不活化を受けず，男女ともに2コピーの活性型として存在する．このPAR1と性分化領域は，緩やかな移行ではなく突然その性質を変える．Y染色体では，Alu配列（ヒトのゲノム上で約50万個存在する300 bp程度の塩基配列）の挿入が，PARとY分化領域の境界を決定するイベントとなっている．　PAR1の最大の特徴は，男性減数分裂時に対合し，組み換わることである．男性の性染色体はその構造が著しく異なるために，常染色体および女性のX染色体と異なり，対合領域の塩基配列が等しいPAR1（ときにPAR2）に限局される．PAR1上の組み換えは，極めてまれな例外を除き，1回のみである．したがって，PAR1上の遺伝子は，男性減数分裂時に，X染色体からX染色体，X染色体からY染色体，Y染色体からX染色体，Y染色体からY染色体の4通りの伝達パターンをとる．しかし，この分離は，常染色体上の遺伝子のそれとは異なる．すなわち，PAR1の遠位部の遺伝子は組み換え点より遠位に存在することが多く，したがって，上記の4通りの伝達パターンがほぼ同じ頻度で生じる．一方，PAR1近位部の遺伝子は組み換え点より近位に存在することが多く，したがって，X染色体上の遺伝子はX染色体に受け継がれ，Y染色体上の遺伝子はY染色体に受け継がれる確率が高くなる．これを部分的性連鎖遺伝形式（partial sex linkage）とよぶ．PAR1は，極めて小さい領域に組み換えが集中するために，他の染色体領域に比較して，非相同組み換えを伴いやすい．この結果，遺伝子の重複と欠失が高頻度に生じる．これは，SHOX異常症の発症頻度にも反映されている．　X染色体短腕遠位部に成長決定遺伝子が存在することは，X染色体短腕欠失患者が切断点の部位にかかわらず成長障害を有することから想定されていた．なお，SRYを含むY染色体短腕遠位部欠失を有する46,XY完全型性腺異形成（complete gonadal dysgenesis；CGD）患者の身長が正常であることから，この成長決定遺伝子はY染色体とは無関係であり，X染色体の性分化領域に存在するという仮説が提唱されたことがあるが，この46,XY CGDがabnormal Xp‒Yp inter-changeで生じることが判明したことから，PAR1の欠失を伴わないことに一致することが明らかとなった．　このPAR1上の成長決定遺伝子の存在は，Ogataらによって理論的に説明された．すなわち，様々な非モザイク性染色体異常症を有する白人患者における成人身長を決定し，その分布が，PAR1上の成長決定遺伝子の量効果，Y特異的成長決定遺伝子の量効果，染色体不均衡による非特異的成長抑制効果の程度，性腺ステロイドの性差による効果により説明されることが示された（図2）．ここで，染色体不均衡の量的形質増悪効果（ユークロマチンの量的変動）は，欠失において重複よりも重度であり，染色体変動量に依存するものであり，身長のみならず，知能，寿命，形態形成など，全ての量的形質に悪影響を及ぼし，広汎的非特異的症状を招くものである．この概念は，polygene pool disruptionあるいはcanalization障害など，様々に表現されているが，その意味するところは同様である．PAR1上の成長決定遺伝子3