40第2章 病因・病態ジェニックマウスにはFas L陽性CD4+T細胞を介したアポトーシスがみられることが明らかとなり，EBウイルス感染と唾液腺破壊の関連が示唆された．また，1989年にGreenら22）は，レトロウイルスである成人T細胞白血病ウイルスⅠ（hu-man T-cell leukemia virus type Ⅰ：HTLV-Ⅰ）のtax遺伝子を導入したマウスにおいて，SSに酷似した唾液腺炎および涙腺炎の発現を報告した．興味あることに，このトランスジェニックマウスにおいては，外分泌腺へのリンパ球浸潤とともに，導管上皮の増生が生じることを報告している．HTLV-Ⅰ感染の場合は後述するように，外分泌腺炎を生じるのみならず，腺組織側への影響も示唆される．3Sjögren症候群唾液腺における抗アポトーシス蛋白の関与唾液腺でのFas/Fas Lシステムに対し，Bcl-2 ファミリーの関与がこれまでに報告されている．Moutsopoulosのグループ23）は，Fas，Fas Lおよびアポトーシスを促進するBax蛋白が，SS唾液腺の導管・腺房上皮細胞のいずれにも発現しているが，アポトーシスを抑制するBcl-2は浸潤リンパ球にのみ発現していることを報告した．われわれの検討24）でも，唾液腺浸潤単核球はBcl-2，Bcl-xはCD40とともに，アポトーシスから免れ（図2），表面に発現するFas Lによって慢性的に唾液腺細胞障害をきたしうることが示唆された．また，SS末梢血においてCD40 Lの発現は認められなかったが，唾液腺浸潤単核球にはCD40 Lが発現しており，唾液腺局所における浸潤単核球がアポトーシスと自己抗体産生に強く関与していることが示された．さらに，CD40の下流に存在するmitogen activated protein kinase（MAP ki-nase）スーパーファミリーの発現も検討したが，c-Jun N-terminal kinase（JNK），p38の浸潤単核球における発現が観察され，SS唾液腺の慢性炎症に関与していることが示唆された25）．次に，われわれはSS唾液腺における増殖因子によるアポトーシス抑制について検討した．マウスにおいて唾液腺除去を行うと血清中のepider-mal growth factor（EGF）濃度が減少することから，EGFが唾液腺から分泌される増殖因子の1つであることが知られている26）．このため，SS唾液腺でのEGFおよびその下流の分子発現について検討した27）．SS唾液腺組織では，コントロールに比して導管上皮に強いリン酸化されたAktの発現が観察され，nuclear factor（NF）-κBはSS唾液腺上皮細胞の核に染色されることが示された．培養唾液腺上皮細胞を用いた検討では，EGF刺激によりAktも活性化されることが示された．NF-κBはEGF刺激30分で細胞質から核へのtranslocationをきたしたが，phosphatidyli-HO-2・HSP-27活性化RNAウイルスアポトーシス抑制アポトーシスRIPFADDcaspase 3EGFTRIF会合TLR3Poly Ⅰ : C RIPFADDcaspase 3TRIF会合TLR3 in vivoin vitro図3 TLR3を介するアポトーシスとその制御In vivoではRNAウイルス等を認識したTLR3によりTRIFの会合が生じ，caspase 3の会裂を伴うアポトーシスを伴う．In vitroではpoly I : Cによりアポトーシスが生じるがin vivoでは，FADD以下の活性化は起こっておらず，EGFによって誘導されるHO-2やHSP-27がTLR3誘導性アポトーシスを制御していると考えられる．
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