2593糖尿病学２０２３

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85試験の結果から従来のGLP‒1受容体作動薬と同等以上の血糖改善，体重減少効果が期待される．本稿では，インクレチンの生理的，薬理的作用と長時間作動型GIP/GLP‒1受容体作動薬であるチルゼパチド（tirzepatide）の効果について述べる．臨床研究・展開研究はじめに　生体内のエネルギーバランスは，視床下部，脳幹などの中枢神経および消化管，肝臓，甲状腺，膵内分泌細胞，脂肪組織などの末梢組織が複雑なネットワークを形成して調節している．消化管ホルモンは，様々な栄養素の消化・吸収や蓄積，食欲抑制といったエネルギー調節機能を有している．glucose‒dependent insulinotropic polypeptide（GIP）とglucagon‒like peptide‒1（GLP‒1）は主要なインクレチンとして，膵β細胞上のGIP受容体およびGLP‒1受容体を介してインスリン分泌を促進する．GIPとGLP‒1は，生体内に存在するdipeptidyl peptidase‒4（DPP‒4）によって速やかに分解され，その生理作用は数分で消失する．そのためインクレチンの作用を応用した糖尿病治療薬（インクレチン関連薬）には，GLP‒1受容体を刺激するGLP‒1受容体作動薬とDPP‒4自体を阻害して内因性の活性型インクレチンの血中濃度を高めるDPP‒4阻害薬がある．DPP‒4阻害薬が2009年にGLP‒1受容体作動薬が2010年にわが国で上市され，広く臨床の現場で使用されている．最近では，薬理的な作用でGLP‒1受容体のみならずGIP受容体を刺激する長時間作動型GIP/GLP‒1受容体作動薬が開発され，2型糖尿病患者に対する臨床インクレチンの生理作用と薬理作用　GIPとGLP‒1は栄養素の摂取によって腸管内分泌KおよびL細胞から血中に分泌され，インスリン分泌を促進する．GLP‒1はインスリン分泌促進作用に加えて，膵α細胞からのグルカンゴン分泌を抑制する．GLP‒1受容体は中枢神経に広範囲に存在し，食欲抑制に関与する視床下部や延髄最後野等に発現し，一部のGLP‒1受容体作動薬は直接脳内のGLP‒1受容体に結合することが知られている1,2）．また末梢の感覚神経終末にもGLP‒1受容体が発現し，求神経を介して上行性に最後野を刺激する3）．このようにGLP‒1は視床下部，延髄最後野，感覚神経と3つの経路から食事摂取を低下させる4）．加えて，GLP‒1は迷走神経を介して胃排出を低下させる．2型糖尿病患者にDPP‒4阻害薬，GLP‒1受容体作動薬を投与したクロスオーバー試験では，グルカゴン抑制作用は両薬剤で認められたが，胃排出や食欲の抑制効果はGLP‒1受容体作原田範雄1，稲垣暢也21．京都大学大学院医学研究科　糖尿病・内分泌・栄養内科学2．公益財団法人田附興風会　医学研究所北野病院長時間作動型GIP／GLP—1受容体作動薬の糖尿病・肥満に対する効果について11